CONTROLE DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE D'ADENOCARCINOMES OVARIENS, IN VITRO, PAR L'ACIDE TOUT TRANS RETINOIQUE : INTERET POTENTIEL DE SON ASSOCIATION AVEC LE CISPLATINE, EN THERAPEUTIQUE
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Date
1996-07-04
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Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
L'adénocarcinome ovarien reste un cancer de mauvais pronostic en raison de
l'apparition très rapide de polychimiorésistance. De nouvelles stratégies thérapeutiques ont
donc été envisagées, incluant notamment la thérapie de différenciation. Basée sur la
réversion possible du phénotype cancéreux, elle implique des agents modulant les fonctions
biologiques cellulaires, comme l'acide tout trans rétinoïque (ATRA). Dérivé physiologique
de la vitamine A, il intervient dans le contrôle de la prolifération, de la différenciation et de
1'apoptose des cellules normales et tumorales. Afin de montrer l'intérêt potentiel de ce
rétinoïde dans cette pathologie, nous avons effets sur quatre lignées
d'adénocarcinome ovarien humain, OVCCRi, NIHOVCAR3, SKOV3 étudié ses et IGROVi et mis en
évidence un effet antiprolifératif et antitumorigène seulement pour les trois premières lignées.
Par ailleurs, une corrélation entre le degré de différenciation cellulaire et la réponse à
l'inhibition de prolifération engendrée par ce dérivé a pu être montrée. L'absence de
marqueurs de différenciation spécifiques de l'épithélium ovarien ne nous a pas permis de
conclure à un effet de l'ATRA sur la différenciation des cellules sensibles. Afm d'expliquer
l'hétérogénéité de réponse concernant l'inhibition de croissance induite par l'ATRA, nous
avons exploré certains éléments de la voie de transmission du signal de ce rétinoïde. Aucune
corrélation entre la sensibilité des cellules à l'effet antiprolifératif de l'ATRA et la présence
des protéines de liaisons cytoplasmiques (CRABPs) n'a été observée. En revanche, une
faible expression des RARy et RXRa a été retrouvée dans les cellules IGROVI., résistantes à
l'ATRA, en faveur d'une implication de l'un ou de l'autre ou de ces deux récepteurs dans
l'inhibition de croissance engendrée par ce dérivé. Enfin, nous avons montré que l'ATRA
induisait l'ARNm du TGFI11, seulement dans la lignée OVCCRi, pour laquelle l'effet
antiprolifératif de l'ATRA est associé à des modifications morphologiques et biologiques,
suggérant une implication éventuelle de la voie TOPO dans l'inhibition de prolifération ou
dans l'un des effets l'accompagnant.L'ATRA inhibant la croissance cellulaire de façon réversible, nous avons combiné ce dérivé
avec le Cisplatine (CDDP), cytotoxique le plus employé dans le traitement de la pathologie
néoplasique ovarienne et étudié l'effet de cette association sur la prolifération. Une synergie
a été observée entre ces deux médicaments uniquement pour les lignées sensibles à l'ATRA.
.Les mécanismes responsables de cette synergie ont alors été recherchés. Nous avons pu
montrer que la potentialisation de la cytotoxicité du cisplatine par l'ATRA était associée à une
diminution de l'activité GST ainsi qu'à un taux d'adduits totaux ADN-CDDP plus élevé.
L'induction de l'expression du récepteur à l'EGF par ce rétinoïde pourrait également
intervenir dans cette synergie. L'ensemble de ces résultats suggère que l'interaction
synergique entre l'ATRA et le CDDP implique un mécanisme multifactoriel et permet de
penser qu'un meilleur effet thérapeutique pourrait être obtenu en associant ce rétinoïde à la
chimiothérapie conventionnelle, dans le cancer de l'ovaire.
Description
Keywords
ADENOCARCINOME OVARIEN, PROLIFERATION CELLULAIRE: CONTROLE, IN VITRO, ACIDE RETINOIQUE, CISPLATINE
Citation
Pharmacologie antitumorale