SITE "IMIDAZOLINE" ET RECEPTEUR BETA3-ADRENERGIQUE DU TISSU ADIPEUX : Caractérisation et discrimination par rapport aux récepteurs
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Date
1990-03-26
Authors
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Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
La cellule adipeuse constitue un modèle privilégié pour l'étude des mécanismes
d'action des catécholamines. Les études antérieures ont montré que les catécholamines
peuvent exercer un effet lipolytique via les récepteurs bêta-adrénergiques et un effet
antilipolytique via les récepteurs alpha2-adrénergiques. Les récepteurs alpha2 et bêta-
adrénergiques ont été bien caractérisés dans l'adipocyte humain. Cependant, la recherche de
modèles expérimentaux a laissé entrevoir de nombreuses disparités fonctionnelles, souvent
incomprises. Notre recherche a eu pour objectif d'essayer de comprendre certaines de ces
disparités et d'apporter des solutions expérimentales nouvelles. Au cours de ce travail, nous
avons décrit l'existence de sites "imidazoline" dans l'adipocyte, contribué à la découverte d'un
nouveau radioligand alpha2-adrénergique de grand interêt et démontré la coexistence de trois
récepteurs bêta-adrénergiques dans l'adipocyte blanc de la plupart des espèces animales.
1. La première partie des travaux a été réalisée principalement chez le lapin, puis
étendue au tissu adipeux humain. Le récepteur alpha2-adrénergique du tissu adipeux de lapin
n'avait jamais pu être caractérisé et quantifié avec les radioligands utilisés chez l'homme alors
que ce modèle se rapproche le plus de l'homme en ce qui concerne les caractéristiques
lipolytiques de l'adrénaline. Notre étude a porté sur l'utilisation de deux nouveaux radioligands
tritiés de la famille des imidazolines,113H]idazoxan et son derivé 2-methoxy, le PHIRX821002.
Ce dernier, utilisé pour la première fois, a tout d'abord été caractérisé sur un modèle cellulaire
possèdant un récepteur alpha2-adrénergique parfaitement identifié, la lignée cellulaire
d'adénocarcinome colique humain HT29. Le [3H]RX821002 s'avère être un meilleur outil que la
[3H]yohimbine utilisée par la plupart des expérimentateurs. De plus, ce radioligand nous a
permis de réaliser une parfaite identification des récepteurs alpha2-adrénergiques du tissu
adipeux et du colon de lapin, deux tissus où l'implication fonctionnelle de ces récepteurs
semble évidente alors que les radioligands classiques, la [3H]yohimbine et la [3H]rauwolscine,
ne sont pas utilisables. Cet agent constitue donc un ligand alpha2-antagoniste d'un grand
intérêt.
L'[3H]idazoxan, un antagoniste alpha2-adrénergique, se fixe dans ces deux tissus sur
des récepteurs alpha2-adrénergiques mais également avec une haute affinité sur des sites non-
adrénergiques. Une étude pharmacologique détaillée de ces sites non-alpha2-adrénergiques a
été entreprise dans le tissu adipeux de lapin. Une relation structure-affinité des molécules
imidazoliniques a pu être dégagée. En particulier, le RX821002 ne se fixe pas sur ces sites. Ces
sites se caractérisent par une bonne affinité pour certains imidazolines, guanidines et
guanidiniums. Afin de tester l'hypothèse d'une relation éventuelle entre les récepteurs alpha2-
adrénergiques et les sites non-adrénergiques, l'étude a été étendue au tissu adipeux humain.
Ce tissu contient également un nombre important de sites non-adrénergiques. L'observation
des variations des deux types de récepteurs en fonction du dépot de tissu adipeux n'a pas
permis de dégager de corrélation entre ces deux familles de sites qui semblent constituer des
entités distinctes. Le masquage sélectif à raide d'antagonistes irréversibles des seuls
récepteurs alpha2-adrénergiques semble indiquer que les deux sites sont indépendants; la
régulation des liaisons de l'[3H]idazoxan et du [3H]RX821002 par les ions sont également
différentes.
2. La deuxième partie du travail contient une redéfinition de la réceptivité bêta-
adrénergique du tissu adipeux. Pendant de nombreuses années, les études sur l'adipocyte de
rat indiquaient une réponse bêta-adrénergique lipolytique "atypique" alors que les études des
récepteurs à l'aide de radioligands révèlaient l'existence de récepteurs bêta1-adrénergiques
classiques. Au contraire, effets biologiques et études de liaison ne présentaient pas ce type de
disparités dans le tissu adipeux humain: les récepteurs impliqués dans la lipolyse étant de types
bêtal et bêta2. En utilisant des molécules hautement sélectives (BRL37344, CGP12177,
cyanopindolol), nous avons pu montrer qu'il existait en fait trois types de récepteurs bêta-
adrenergiques (bêta1, bêta2 et bêta3) dans les tissus adipeux de rat, de hamster, de chien et
de lapin. Le récepteur bêta3-adrénergique semble important dans la genèse de l'effet
lipolytique des catécholamines dans ces différentes espèces. Par contre, le tissu adipeux sous-
cutané humain semble dépourvu de récepteurs bêta3-adrénergiques. Chez le lapin, la réponse
bêta3-adrénergique varie selon le dépot de tissu adipeux étudié et l'âge de l'animal. Au cours
du développement du tissu adipeux périrénal, la réponse alpha2-adrénergique antilipolytique
augmente alors que la réponse bêta3-adrénergique lipolytique diminue.
Description
Keywords
Site imidazoline, Récepteur alpha2-adrénergique, ldazoxan tritié, RX821002 tritié, Récepteur bêta3-adrénergique, Adipocyte, Lipolyse, Récepteur bêta-adrénergique