ETUDE DES EFFETS DES EXCIPIENTS PHARMACEUTIQUES SUR L'ABSORPTION DES MEDICAMENTS PAR INTERACTION AVEC LA P-GLYCOPROTEINE
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Date
2001-09-24
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Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
La P-glycoprotéine (P-gp) est une glycoprotéine membranaire impliquée dans certains phénomènes d'excrétion active ATP-
dépendant. Sa surexpression dans les cellules cancéreuses est à l'origine du phénotype de multidrug'resistance et entraîne une
diminution des concentrations intracellulaires des médicaments cytotoxiques. La, P-gp est aussi exprimée physiologiquement dans les tissus sains et notamment au niveau de la face apicale des cellules épithéliales de l'intestin. Ainsi, la biodisponibilifé par voie orale de nombreux médicaments peut être affectée négativement par la P-gp qui agit comme une pompe rejetant les xénobiotiques dans la lumière intestinale.Dans ces travaux, nous avons recherché les interactions potentielles de grandes familles d'excipients pharmaceutiques avec la P-gp à l'aide du modèle in vitro du sac d'intestin éversé de rat. Dans cette technique, la muqueuse d'un intestin de rat, et donc la P-gp présente au niveau apical des cellules épithéliales, est mise au contact d'un milieu d'incubation renfermant une molécule de référence (la digoxine ou le céliprolol) substrat de la P-gp en absence ou en présence d'agent modulateur. Plus de vingt molécules ont été testées dans ce modèle. Leur éventuelle toxicité a été déterminée en mesurant la libération d'une enzyme marqueur, la lactate-déshydrogénase. Les composés entraînant une augmentation du passage de la digoxine ou tau céliprolol sans effet toxique ont été choisis pour mener une étude in vivo chez le rat. Pour les études in vivo, l'objectif a été de comparer les proportions absorbées et les cinétiques plasmatiques obtenues chez le rat après administration par voie orale du substrat de la P-gp (digoxine ou céliprolol) seul ou associé aux excipients sélectionnés. Les résultats de ces travaux montrent que les excipients peuvent moduler l'activité de la P-gp quand ils sont solubles en milieu aqueux, et qu'As présentent des liaisons esters, une chaîne carbonée en C10 environ et des
groupements polyoxyéthylènes. Certains auxiliaires de fabrication peuvent donc agir non seulement sur la mise à disposition du
principe actif mais aussi sur des systèmephysiologiques limitant leur entrée au niveau intestinal. Cette notion peut revêtir une
importance particulière lors de la formulation d'un médicament générique qui peut différer du princeps mais qui ne doit pas
entraîner de changement de la réponse in vivo.
Description
Keywords
P-glycoprotéine, Étude pharmacocinétique, Biodisponibilité, Céliprolol, Digoxine, Modèle in vitro: intestin éversé(rat)
Citation
PHARMACOLOGIE