CHRONOPHARMACOCINETIQUE DE LA CYCLOSPORINE A Etude expérimentale chez le rat Wistar
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Date
1994-06-20
Authors
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Publisher
Université Mouloud MAMMERI FACULTE DE MEDECINE TIZI-OUZOU
Abstract
RESUME
La cyclosporine A (CsA) est un puissant immunodépresseur largement utilisé pour prévenir le rejet
des organes transplantés. Du fait d'un index thérapeutique étroit et d'une très importante variabilité
tant inter- qu'intraindividuelle de sa biodisponibilité, ce médicament reste d'un maniement délicat.
Il s'agit en effet de garantir son efficacité en évitant tout rejet par sous-dosage et de parer à toute
toxicité résultant d'un surdosage. Notre étude a eu pour objectif d'analyser l'influence du stade
temporel d'administration de la CsA sur son devenir, chez le rat Wistar. Cette étude
chronopharmacocinétique comporte deux volets complémentaires, selon la voie d'administration
de la CsA : intra-veineuse i.v. (5 mg/kg) ou orale p.o. (20 mg/kg). Dans chaque cas, 4 groupes de
rats sont constitués, différant par l'horaire de traitement (exprimé en Heure Après le Début de la
Lumière) : 02, 08, 14 ou 20 HADL. La méthode de dosage par HPLC de la CsA dans le sang, le
plasma, le foie et le rein a fait l'objet de validations statistiques. Voie iv : les profils
pharmacocinétiques de concentration plasmatique ont été analysés selon 2 approches, dépendant ou
non d'une modélisation. Un modèle tri-exponentiel a permis d'ajuster aux mieux les variations des
concentrations en fonction du temps. Une analyse de variance à 2 facteurs a conclu à l'influence très
significative (S0.0001) de l'horaire d'administration, qui se manifeste essentiellement au niveau de 11
distribution de la CsA puisque le temps de demi-vie d'élimination (22.5 ± 2.2 h) est indépendant
de l'heure de traitement, contrairement à raire sous la courbe de concentration en fonction du
temps ASC (35275 ± 1185 µg.1-'.h à 08 HADL vs 29087 ± 752 µg.1-1.h à 20 HADL) et à la
clairance CL (0.142 ± 0.005 1/11/kg à 08 HADL vs 0.172 ± 0.0041/h/kg à 20 HADL). Voie orale :
l'influence de l'horaire d'administration est dans ce cas encore plus marquée, car elle affecte
essentiellement la phase d'absorption. Les ASC et la biodisponibilité F - déterminée à partir des
concentrations plasmatiques iv et po - varient d'un facteur 4 à 5 selon l'horaire de traitement. C'est
après administration à 08 ou 20 HADL que la biodisponibilité est la plus élevée (0.19 ± 0.03 en
moyenne) elle est bien plus basse après administration à 02 ou 14 HADL (0.05 ± 0.009 en
moyenne). Ces variations ultradiennes (T = 12 h) pourraient être attribuées en partie à des
modifications de la capacité de métabolisation des enzymes. Les profils pharmacocinétiques
obtenus pour le sang et les organes évoluent parallèlement à ceux du plasma. Le temps de demi-vie
d'élimination ne diffère pas de celui déterminé à partir de la voie iv et ne dépend pas de l'horaire de
traitement, à l'exception du rein pour lequel une variation circadienne est démontrée. Les plus fortes
concentrations sont obtenues dans le foie, puis le rein, le sang et les plus faibles dans le plasma. Le
rapport de concentration sang/plasma dépend significativement de l'horaire de traitement, c'est à 08
HADL qu'il est le plus bas. Ce fait est révélateur de variations circadiennes de la liaison de la CsA
aux érythrocytes. Des pics secondaires décalés de 3 à 4 heures ont été observés dans tous les cas,
très marqués après administration orale, plus ténus mais statistiquement significatifs après
administration iv. Ils pourraient être attribués à une remise en circulation (voie iv) ou une
solubilisation de novo (voie orale) par la bile. Les variations temporelles de la toxicité rénale
induite par la CsA peuvent résulter en partie de ces modifications chronopharmacocinétiques.
Description
Keywords
Cyclosporine A, Chronopharmacocinétique, Rythme circadien, Rythme ultradien, Aire sous la courbe, Biodisponibilité, HPLC